在电视剧《何以笙箫默》中，何以琛和赵默笙的分手主要是因为一系列的误会和家庭恩怨。

误会

何以玫的坦白：何以玫向赵默笙坦白自己和何以琛不是兄妹，并且喜欢何以琛。这让赵默笙非常吃惊。

何以琛的误解：后来，何以琛发现赵默笙的父亲是害死自己父亲的人，受到极大打击。当赵默笙去找何以琛时，何以琛说了狠话，表示但愿从来没有遇见过赵默笙。

赵默笙的离开：赵默笙误以为何以琛希望与她分手，并且她的父亲也计划送她去美国，于是她选择了离开。

家庭恩怨

赵默笙的父亲：赵默笙的父亲赵清源与何以琛的家庭有深仇大恨，这一背景为两人的关系增添了复杂的因素。

何以琛的复仇心理：何以琛在得知赵默笙的父亲是赵清源后，为了保护自己和赵默笙，故意说出“我但愿从来不认识你”的话，这使得赵默笙产生了极大的误解，以为何以琛希望与她分手。

这些误会和家庭恩怨最终导致了何以琛和赵默笙的分手。虽然两人深爱着对方，但由于种种原因，他们无法在一起，这段感情经历了多年的波折和痛苦。