在电视剧《何以笙箫默》中，何以琛和赵默笙的分手主要是因为一系列的误会和阴差阳错的事件。以下是导致他们分手的主要原因：

误会

何以玫的挑拨：何以玫向赵默笙坦白自己和何以琛不是兄妹，并且喜欢何以琛。赵默笙听后非常吃惊，并且后来发现何以琛的父亲是害死自己父亲的人，这使何以琛受到很大打击。

何以琛的误会：在赵默笙去找何以琛问清楚情况时，何以琛因为得知赵默笙的父亲是害自己家破人亡的坏人，对赵默笙态度十分不好，并说出“我但愿从来没有认识过你”的狠话。赵默笙误以为何以琛要和她分手，于是听从父亲的安排去了美国。

阴差阳错

赵默笙的突然离开：赵默笙在误会何以琛后，没有和任何人说就去美国了。何以琛并不知道赵默笙离开的真正原因，以为赵默笙为了去美国而甩了他。

家庭背景

赵默笙的父亲：赵默笙的父亲赵清源因为贪污被揭露，被迫将赵默笙送到美国，这个事件也对何以琛产生了很大的影响，使他更加误会赵默笙。

综上所述，何以琛和赵默笙的分手是由于一系列的误会、家庭背景和阴差阳错的事件共同作用的结果。这些误会和事件使得两人产生了深深的误解，最终导致了他们的分离。多年后，两人再次相遇，才逐渐解开了当年的误会。